Paulo Casagrande Godolphim

Paper 4: Tumor Aggressiveness Relates to Jamming Dynamics in Epithelial Monolayers

Literature Review

This is a literature review focused on understand specific topics related with the work. The Idea is to start with one or two main references for each topic and enlarge it by diving on their on references.

Physics of cancer

This review have three main objectives:

• How novel really is what we are proposing.
• Compare the methodology of article (in ~9.0 Impact Factor journals) with ours.
• Find articles that give us a hint of how far from clinical implementation we are.

Reviews

- White 2019, The Physics of Cancer, AACR

It's a review of what has been done in the first decade of the Physical Science-Oncology Network (PS-ON) experiment, supported by the US National Cancer Institute (NCI).

Contribution: "... highlight key areas in which the two disciplines have been successfully integrated ..."

Limitation/bias: It only reviews PS-ON articles, so this is a inside the US bubble "Physics of cancer" review. It's a big bubble, but a bubble yet.

Lessons learned for our work:

• Microenvironment is known to be a key factor in tumor growth.
• The idea of using physical measures direct in to clinical world is strongly defended here. So our idea, in it's broad way, is not a novelty. That is good, but they are talking about having "on the fly" (minute to second) in situ tracking of tumor responses to treatments, able doctors to adjust treatment rapidly making the tumor unable to adjust/self-select fast enough and then not reach critical point/mass/state. This idea is much more sophisticated and multidisciplinary, the physics enter in producing non-invasive equipment that can analyze this systems, give response and wit the all ready know influence of physical relations and malignancy, to the treatment. I think our idea can be used in the benefit of this main idea.

Introduction:

• "The societal and personal burden of cancer has stimulated decades of intense scientific effort that has resulted in many important insights and therapies"
• "Yet, the improvement in mortality rates for patients with cancer still lags behind that of cardiovascular and cerebrovascular diseases."
• "Research has been greatly accelerated by new experimental technologies and the revolution in genomics and bioinformatics."
• "These new methodologies have generated overwhelming amounts of biomolecular data, but lacking the conceptual frameworks necessary to organize it ..."
• "the common focus on genes and gene products .. often neglects the physical context in which clinical cancer cells grow."
• "Yet, all stages of cancer are impacted by the 3-dimensional (3D) microenvironment ... subject to complex mechanical forces and spatiotemporally varying gradients of biomolecules and nonorganic components such as oxygen and acid."
• "Cancer cells can also deploy "niche construction" strategies, including extracellular matrix (ECM) remodeling, angiogenesis, and extracellular acidification, to make their microenvironment permissive to tumorigenesis."
• Since 2009 the PS-ON study cancer, focusing in two (created?) areas (1) Physical Dynamics of Cancer and (2) Spatio-Temporal Organization and Information Transfer in Cancer. *" investigate the role of physical forces and microenvironmental factors in cancer, the PS-ON complements the Cancer Systems Biology Consortium of the NCI, which addresses challenges of cancer complexity by combining experi- mental biology with in silico modeling, multidimensional data analysis, and systems engineering."
• "one decade into this multidisciplinary experiment, several "lessons learned" and two general areas have emerged."
• "One broad topic applies physical sciences techniques to measure key biomechanical forces that affect cancers across multiple length scales...molecules,cells,tumortissue." *"These properties are important causes and consequences of malignant transformation and tumor growth"
• "A second broad topic embraces the physics research paradigm, dating back to Newton and Galileo, in which mathematically based theoreticians work closely with experimentalists to define the first principles of a system."
• "Below, we highlight key accomplishments and outstanding opportunities in these specific areas."

Physical Properties of Cancer Cells and Their Microenvironment:

• Cancer is naturally accepted as a gene related disease and even though that "the observation that tumors are stiffer than normal tissues enabled cancer diagnosis by palpation for centuries; and that tumors exhibit aberrant transport properties and, thus, metabolize nutrients differently than their normal counterparts has contributed to Otto Warburg's Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1931. That varied tissue mechanics and transport properties can independently stimulate malignant transformation has only become clear relatively recently due, in part, to pioneering work by the PS-ON (1)."

Jamming in cancer

This review have two main objectives:

• To know the articles that did monolayer cancer experiments: if they talk about jamming, what are their methodology/analyzes, and conclusions.
• How Jamming theories are (and if are) entering in the medical/clinical/drug/treatment (not just cancer) world? Find references of it.

Oswald 2017, Jamming transitions in cancer, JPD:AP

Algo algo algo

Projeto: Experimento in silico de matéria ativa sujeita a restrições geométricas - Projeto de Iniciação Científica

O ramo da física Matéria Ativa começou, para muitos, com o trabalho de 1995 de Vicsek et al. [1] onde foi introduzido um modelo mínimo de partículas autopropelentes sujeitas somente a interações simples e locais. O modelo é capaz de descrever comportamentos emergentes (de movimento coletivo sem liderança) bem como a transição de fase entre o movimento coletivo desordenado e ordenando, propriedades essas características de uma gama de sistemas complexos biológicos e não biológicos.

Baseado na estrutura de boids (bird-oid objects) de Craig Raynolds 1986 [2], o modelo de Vicsek desenvolve a dinâmica de partículas livres puntiformes interagindo entre si dentro de uma caixa 2D finita com contorno periódico e com passo de velocidade de módulo constante sujeitas somente a duas simples interações: uma que tende a alinhar (ordenar) a velocidade da partícula com as velocidades de suas vizinhas - dentro de um raio crítico de interação - e um ruído branco intrínseco à velocidade das partículas que tende a desalinhar (desordenar) as mesmas. Como o módulo da velocidade é mantido sempre constante, as interações no sistema atuam somente nas posições angulares dos vetores velocidade.

O grande sucesso do modelo se dá ao fato de que, apesar da evidente simplicidade, ele apresenta a emergência de comportamento coletivo ordenado que foi (e ainda é) usado para descrever o comportamento de sistemas complexos e altamente fora do equilíbrio como o movimento de revoadas, cardumes e até o crescimento de bactérias . Assim é possível estudar e inferir características de sistemas cuja a experimentação in vivo e in vitro é muito custosa (tanto financeiramente como laboralmente), valendo-se de experimentos in silico de baixo custo.

Desde o sucesso do modelo, várias modificações foram apresentadas criando uma classe de modelos tipo Vicsek, nos quais é conservada a estrutura geral modificando somente determinadas características como o tipo de contorno, de interações, as regras de vizinhos. Em 2003 Grégoire et al. introduziram uma interação radial, derivada de um potencial harmônico, possibilitando a coesão do sistema mesmo para um limite de densidade zero e um volume de exclusão (esfera rígida), impedindo que haja sobreposicão e cruzamento entre partículas [3]. Tais modificações construíram um modelo mais fidedigno às características de certos sistemas, tendo sido usado para descrever o movimento de amebas de dicty [7], segregação celular [4],[5]. Com o modelo de Vicsek-Grégoire é possível obter não somente a transição ordem-desordem, mas também transições de fase do tipo sólido-líquido-gasoso (com ou sem movimento). De certo modo, diríamos que o modelo de Grégoire está para o modelo de Vicsek, assim como o modelo de Van der Waals está para o gás ideal.

Em 2011 Vedula et al. [6] realizaram um experimento in vitro sobre migração celular (de tecidos) onde folhas de células epiteliais MDCK - Mandin-Darbi canine kidney - são liberadas de um reservatório para trilhos de fibronectina de larguras distintas (do diâmetro de uma célula até dezenas), porém pequenas em relação a largura do reservatório. Comportamentos emergentes coletivos distintos foram identificados quando variou-se as larguras dos trilhos: nos trilhos largos foram identificados vórtices de dezenas de células de comprimento, nos trilhos finos as células apresentaram um movimento como o de lagartas (caterpillar like) e que quanto mais finos os trilhos, maior a velocidade de migração das células. Tais respostas às restrições geométricas levantaram hipóteses de como as interações microscópicas entre as células estariam conduzindo o movimento macroscópico coletivo das mesmas. Utilizaremos o modelo mínimo de Vicsek-Grégorie para realizar experimentos in silico afim de testar hipóteses de como as interações célula-célula estariam relacionadas com os padrões de migração coletivos quando sujeitas a restrições geométricas do modelo de engarrafamento.

Metodologia

A revisão bibliográfica será feita durante todo o projeto e a escrita do relatório será delegada aos últimos meses do projeto.

Começaremos desenvolvendo um programa em FORTRAN para aplicar o modelo de Vicsek-Grégoire e garantir que o nosso programa esteja apresentando resultados de acordo com a literatura (as características a serem medidas e comparadas com a literatura ainda serão definidas). Em paralelo estudaremos a fundo o artigo de Vedula [6] afim de definir quais seriam as grandezas de interesse a serem medidas (por exemplo, as grandezas que possibilitariam identificar os movimentos caterpillar like ou os vórtices).

O passo seguinte será desenvolver o programa, sem otimização, afim de obter intuição sobre como as variações dos parâmetros induzem características de movimento distintas. Utilizando condição de contorno aperiódica do tipo de parede rígida, construiremos um reservatório retangular com capacidade de armazenar centenas de células. Ao reservatório será conectado os trilhos de tamanhos variados, onde as células serão liberadas (ainda será definido qual será o tipo de contorno aperiódico das paredes dos trilhos; provavelmente o tipo de contorno fará parte do espaço de parâmetros). Esperamos identificar, a partir de uma análise visual, para quais conjuntos de parâmetros obtêm-se os movimentos emergentes, definindo-se assim qual será o espaço de parâmetros.

Uma vez tendo uma boa intuição sobre a dinâmica do sistema partiremos para a otimização do programa, onde será utilizado o método das caixas . Nesse momento é importante já estarem definidas quais serão as grandezas a serem medidas, pois é durante a construção do programa otimizado que irá se definir como serão feitas tais medidas (o programa otimizado deve ser construído de modo que diminua o custo das medições, afim de que a otimização seja boa). Tendo o programa otimizado, iremos redefinir o espaço de parâmetros, caso achemos que seja necessário (o programa otimizado abre a possibilidade de obter mais intuição sobre o sistema, com baixo custo).

Finalmente, tendo o programa otimizado (e os métodos de medição definidos), iremos variar os parâmetros, medir para quais conjuntos de parâmetros emergem os comportamentos coletivos distintos (as transições de fases) e assim construir (mapear) o espaço de parâmetros.

Vale salientar que a metodologia detalhada acima depende de conseguirmos, utlizando o modelo proposto, obter um conjunto de parâmetros que apresente os movimentos emergentes descritos. Estudar a possibilidade do modelo apresentado não ser suficiente para descrever esses comportamentos é parte do objetivo do trabalho (vide próxima seção), assim reformulações do modelo e da metodologia do projeto podem ser esperadas.

Objetivo

Concluindo, o objetivo deste projeto se resume a duas perguntas: será possível reproduzir os comportamentos coletivos macroscópicos emergentes caterpillar like nos trilhos finos e de vórtices nos trilhos largos utilizando o modelo mínimo de Vicsek-Grégoire? Caso a resposta seja sim, quais seriam as variações no conjunto de parâmetros que possibilitariam tais transições de fase?

Esperamos que a(s) resposta(s) a essa segunda pergunta nos possibilitem construir um modelo fenomenológico para a migração de células sujeitas a restrições geométricas capaz de reproduzir comportamentos in vivo e in vitro e até de prever certos comportamentos, possibilitando assim (mais) um interplay entre estas duas áreas da ciência: a física e a biologia.

Cronograma de execução

\* Definir, in grosgrain, para quais parâmetros emergem: os movimento caterpillar like nos trilhos finos e os vórtices nos trilhos largos.

\** Definir, in finegrain, para quais parâmetros emergem: os movimento caterpillar like nos trilhos finos e os vórtices nos trilhos largos.

Bibliografia

[1] T. Vicsek, A. Czirok, E. Ben-Jacob, I. Cohen, and O. Shochet, Phys. Rev. Lett. {\bf 75}, 1226 (1995).

[2] Reynolds, C. W. (1987) Flocks, Herds, and Schools: A Distributed Behavioral Model, in Computer Graphics, 21(4) (SIGGRAPH '87 Conference Proceedings) pages 25-34.

[3] G. Grégoire, H. Chaté, and Y. Tu, Physica (Amsterdam) {\bf181}D, 157 (2003).

[4] J. M. Belmonte, G. L. Thomas, L. G. Brunnet, R. M. C. de Almeida, and H. Chaté, Phys. Rev. Lett. {\bf 100}, 248702 (2008).

[5] C. P. Beatrici and L. G. Brunnet, Phys. Rev. E {\bf 84}, 031927 (2011)\\

[6] Vedula, S. R. K.et al. Emerging modes of collective cell migration induced by geometrical constraints. Proc. Natl Acad. Sci. USA {\bf 109}, 12974-12979 (2012).

[7] http://hdl.handle.net/10183/31612.